Saint-Louis fut fondée en 1659, dans une île du fleuve Sénégal, lpar des marins de Dieppe et fut baptisée ainsi en l'honneur du roi de France Saint Louis.
Première ville fondée par les Européens en Afrique occidentale, Saint-Louis devint la capitale de la colonie française et de l'Afrique Occidentale Française, jusqu'en 1902, puis capitale du Sénégal et de la Mauritanie et resta un comptoir de commerce français important jusqu'en 1957.
Saint-Louis est également connue comme escale de la ligne aéropostale, et l'aviateur français Jean Mermoz fut dès 1927 un client habituel du célèbre Hôtel de la Poste.
Saint-Louis est classée au répertoire du patrimoine mondial par l'Unesco depuis l'an 2000. La ville conserve de très nombreuses maisons de l'époque coloniale avec leur balcon en bois et leur balustrade en fer forgé.
Le Festival international de Jazz de Saint-Louis, grand moment culturel, fut créé en 1992. L'autre temps fort est le défilé du Fanal, où les habitants de Saint-Louis, défilent au son des tam-tam, en portant des lampions.
Guet-Ndar, le quartier des pêcheurs, réunit plus de 4 000 équipages. C'est l'un des ports de pêche les plus importants en Afrique de l'Ouest.